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新科诺奖颁给它,氧气感应机制决定生命如何“向死而生”

[ 发布日期:2019-11-07 09:41:34] 浏览人数: 4416

这位记者张家星

10月7日,2019年诺贝尔生理医学奖宣布。威廉·凯利、彼得·克利夫和格雷格·塞门扎因发现氧感应途径(生物体对缺氧和富氧有不同反应的分子机制)而获奖。

“我没想到今天颁发的诺贝尔奖会奖励氧传感机制的发现。这是一项非常基础的研究。没有明确的应用程序转换,但是可以派生出许多应用程序转换。”10月7日,清华大学生命科学学院教授杨茂君告诉《科学日报》,这表明中国学者的基础研究越多,就越有可能获得诺贝尔奖。

“这是一个伟大的发现。细胞对氧气的反应对生命安全非常重要。”武汉大学中南医院研究助理教授纪萧炎说,当面临缺氧的生死威胁时,它给了身体“活命”的机会。

基础研究通常很无聊、无聊和令人生畏。新的科诺奖将推广三个需要人们记住吐血的专业词汇:缺氧诱导因子(hif)、hippel-Lindau基因和红细胞生成素(epo)。

Hif总是在体内产生,以确保生命安全。

当身体感到氧气供应不足时,缺氧诱导因子就像一杯提神的咖啡,激活体内基因的转录,使身体发挥“120,000精神”来应对低氧环境,如呼唤epo和要求红细胞前来强化。

正是缺氧如何导致epo产生的研究导致ratcliffe和Semenza发现缺氧诱导因子和改善整个氧传感途径。

"但事实上,即使在没有缺氧的情况下,缺氧诱导因子也会在你的体内不断产生."纪萧炎说,它不是在缺氧时产生的,而是在缺氧时浓缩的。

正常情况下,hif一方面持续产生,另一方面持续降解。这实际上是对资源的浪费,与生命系统中的强化精神不太一致。一般来说,蛋白质生命活动中的大分子只有在需要时才会出现。这表明hif在身体中非常重要,暂时不能使用。

hif的重要性也反映在它的快速富集率上。一旦身体意识到缺氧,如脑梗塞和心脏缺血,缺氧诱导因子将在细胞中迅速积累,仅在4-5分钟内达到非常高的浓度纪萧炎说,这表明在正常条件下,它的生产和降解速度非常快。

当不需要hif时,其亚单位之一(hif-1α)将被泛素化和降解,使其不可能形成。换句话说,泛素连接酶会到来并将其标记为“加工”,然后被拉入细胞中一个叫做“蛋白酶体”的细胞器中进行降解。

然而,也有例外。由于缺乏vhl蛋白,许多富含氧时不应表达的基因在vhl患者中仍然表达,这表明hif尚未成功降解。卡琳通过研究证实,vhl蛋白决定缺氧诱导因子-1(缺氧诱导因子家族的一员)是否会被降解。

巧妙调整缺氧诱导因子克服危重病人

“在临床实践中,我们可以通过上调缺氧诱导因子水平来帮助心肌梗死或脑缺血患者度过缺血期间的难关。”纪萧炎说,医学研究人员一直在努力探索上调缺氧诱导因子的方法。

例如,中国医学科学院阜外医院心血管内科教授唐一达(Tang Yida)曾在国际肝病学领域发表过相关论文。该研究小组发现了一种在降解过程中可以从缺氧诱导因子头部去除“治疗”标签的因素,这种因素由于非降解而丰富了缺氧诱导因子,从而保护肝脏免受缺血再灌注损伤。该小组确定MCP P1-HIF-1α轴是一个重要的途径,并认为它是肝脏缺血再灌注损伤干预的一个很好的靶点。

“对于癌症,有必要探索降低缺氧诱导因子的治疗方案。由于某些肿瘤的生长,它们趋向于会聚成一团肿瘤,内部是缺氧状态。此时,肿瘤中hif的含量将增加,以帮助肿瘤存活。纪萧炎说。由于肿瘤的形成不能与新血管形成分开,如果hif-1α或相关蛋白(如hif-2α)被促进降解,则有望对抗恶性肿瘤。目前,类似的疗法已进入早期临床试验阶段。

对正常人来说,氧气的使用效率决定了生活质量。

“高等生物进行有氧代谢以获得能量。生命的过程是将食物转化为能量,氧气转化为水。”杨茂君说,许多人类疾病是由氧气利用效率低下引起的。人体内氧感应途径的发现不仅意味着发现人体的自我保护机制,还意味着获得调节氧利用率的钥匙。

氧气的利用率决定了生活质量。体内氧气的利用是一条漫长的上游和下游通道。“大量氧气参与细胞线粒体呼吸链上的生命活动,线粒体可以位于传感系统的下游。我们还发现缺氧条件下线粒体呼吸链中关键蛋白的表达发生了变化。”因此,杨茂君说,缺氧会促使身体内部网络发生巨大变化,有效应对和避免缺氧造成的损害是一项系统工作。

“例如,阿尔茨海默病的发生很大程度上是由于氧气使用效率低下。因此,充分利用氧气进行有氧代谢对健康人非常有益。”杨茂君说,诺贝尔奖的颁发也将激励人们正确理解健康的本质。

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